Diagnostic étiologique

La DI est extrêmement hétérogène sur le plan clinique et sur le plan étiologique.

Cette très grande diversité des causes freine la démarche du diagnostic étiologique. Les causes de DI peuvent être liées à l’environnement (infections, intoxications dont celle liée à l’alcool etc.) (entre 15 à 20%) ou d’origine génétique, mais les DI idiopathiques représentent le groupe majoritaire (35-40%).

Selon les études, le pourcentage d’enfants avec DI et/ou un retard de développement pour lesquels le diagnostic étiologique a été établi, varie le plus souvent entre 40 et 60 %. Cette variation selon les études résulte des caractéristiques des populations étudiées, de la sévérité de la DI, du type d’investigations réalisées et la prise en compte des avancées technologiques au moment où elles sont réalisées.

Le taux d’identification de l’étiologie varie de façon très importante selon la sévérité de la déficience. Des facteurs organiques sont mis en évidence dans 75 % des formes sévères (QI < 50) et la prévalence est la même quel que soit le milieu socio-économique de l’enfant. En revanche, l’étiologie n’est identifiée que dans une faible proportion (de l’ordre de 20 %) de déficience intellectuelle légère (DIL). Bien que les chiffres varient selon les études, on peut néanmoins donner les ordres de grandeurs suivants :facteurs organiques 400

Parmi les causes identifiées, les causes génétiques sont fortement représentées et très nombreuses. Toutes les formes d’hérédité (dominante, récessive, liée au sexe) ont été rapportées. Même s’il n’existe à l’heure actuelle que peu d’approches thérapeutiques pour ces affections, identifier la cause génétique d’une DI (diagnostic étiologique) est une étape importante, dont les bénéfices pour les patients et les familles sont multiples. Parmi ceux-ci, on peut citer :

  • Répondre à la question du « pourquoi », et nommer la maladie
  • Déculpabiliser les parents, puisque la cause est « extérieure ».
  • Préciser le pronostic et la trajectoire développementale
  • Mettre en place un suivi médical approprié, avec une surveillance adaptée et un dépistage systématique des complications associées.
  • Accéder aux protocoles thérapeutiques
  • Eviter de nouveaux examens inutiles et potentiellement invasifs
  • Adapter la prise en charge socio-éducative
  • Aider au support familial, en particulier par l’intermédiaire des associations de patients
  • Préciser le conseil génétique et évaluer le risque de récurrence pour les parents
  • Préciser le conseil génétique dans la famille élargie
  • Permettre aux familles d’être suivis dans des centres experts
  • Sur le plus long terme, envisager potentiellement des cibles thérapeutiques.


Les outils du diagnostic étiologique génétique

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Parmi les causes génétiques de DI, on distingue principalement les anomalies chromosomiques (anomalies de nombre et de structure) visibles sur un caryotype, les micro-réarrangements génomiques déséquilibrés variés identifiés par la technique de CGH-array ou Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA), les anomalies monogéniques, et anomalies génétiques non mendéliennes (phénomène d’empreinte parentale…).

Actuellement, plus de 400 gènes sont impliqués dans la DI, avec pour chacun une faible récurrence (moins de 1 %), ce qui rend le choix des stratégies diagnostiques complexes, en particulier dans la DI isolée, sans orientation clinique vers un diagnostic syndromique, et ce d’autant qu’une majorité d’entre eux sont liés à des mutations de novo.

Les nouvelles technologies, en particulier les méthodes de CGH/ACPA, et plus récemment les techniques de séquençage haut débit (Next Generation Sequencing, NGS) sont en train de révolutionner les pratiques du diagnostic étiologique. Le séquençage haut débit peut soit cibler des panels de gènes connus de DI, soit concerner l’exome entier (Whole Exome sequencing, WES). Le séquençage de génome entier (Whole Genome sequencing, WGS) est encore réservé à la recherche, même si les publications pour le diagnostic de la DI se multiplient. La littérature ne tranche pas pour recommander l’une ou l’autre approche (exome versus panel de gènes), chacune ayant des avantages et des inconvénients. Il est probable que ces techniques évoluent rapidement avec une meilleure couverture et une baisse des coûts avant la généralisation du WES, puis du WGS.


Considérations éthiques et recommandations

Sur le plan éthique, outre l’interprétation des variants de signification inconnue, une des questions que pose cette technique par génomique est la découverte fortuite de résultats non sollicités (« unsollicited findings »), c’est-à-dire des anomalies sans rapport avec l’indication initiale. De ce fait, la prescription de ces examens nécessite une collaboration étroite entre le prescripteur (à fortiori s’il n’est pas généticien), le généticien clinicien et le laboratoire, pour l’interprétation des résultats et le rendu aux familles. La question de l’information préalable sur ces possibilités, et le consentement associé est essentielle.

Toutes les difficultés inhérentes à ces nouvelles technologies (interprétation des résultats, questions éthiques….) font à juste titre l’objet de questionnements parmi tous les prescripteurs potentiels de NGS dans la DI, du fait de leur possible retentissement pour les patients.

Actuellement, les techniques de séquençage haut débit, ont été mises en place dans plusieurs pays pour le diagnostic de DD/DI. Certains pays ont déjà établi des recommandations pour l’utilisation du NGS en diagnostic.

Néanmoins, malgré l’apport de ces nouvelles technologies, la démarche diagnostique n’est pas toujours aisée et encore très dépendante des possibilités locales. Dans cette période intermédiaire, les recommandations pour une stratégie diagnostique sont encore fluctuantes, en partie parce que leur approche en diagnostic mérite d’être validée (en particulier sur un plan financier).

 

Position de la filière : Encourager l’accès pour tous au diagnostic étiologique génétique de déficience intellectuelle.

Le déploiement d’un panel de 44 gènes responsables de déficience intellectuelle est actuellement en cours, avec en parallèle, la poursuite de grands panels et d’exomes pour les quelques laboratoires qui ont déjà démarré. Dans un souci de plus grande égalité d’accès au diagnostic génétique de DI, ces techniques de puissances d’investigation différentes vont cohabiter. Des travaux permettant d’évaluer et valider la faisabilité du Whole Genome Sequencing (WGS) et de mener une évaluation médico-économique des technologies de haut débit sont en cours. Ces nouvelles technologies donnent paradoxalement une part essentielle à la clinique, indispensable pour valider le variant pathogène parmi les multiples variants identifiés chez un individu donné.

 

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Conclusion

Malgré la performance des outils disponibles, une étiologie n’est retrouvée que dans 50 % à 60 % des cas environ. En l’absence de diagnostic étiologique, une réévaluation diagnostique à intervalles réguliers doit être programmée.

Les recommandations de l’expertise collective Le groupe d’experts recommande que les principes généraux suivants soient appliqués :
– Tout patient présentant un retard de développement et/ou une DI doit bénéficier d’une évaluation médicale visant à établir un diagnostic étiologique de certitude, quelle que soit la gravité du retard de développement ou de la DI.
– Même avec l’avènement des techniques de NGS, il reste fondamental d’adopter une démarche systématisée qui doit toujours débuter par la phase clinique, comportant un certain nombre d’étapes (arbre généalogique sur 3 générations, histoire personnelle du patient depuis la conception, examen clinique en insistant sur l’examen morphologique et sur l’examen neurologique)*. L’étape clinique peut permettre de poser d’emblée une hypothèse diagnostique.
– Dans un grand nombre de cas, des « regards croisés » associant neuro-pédiatre, généticien clinicien, et parfois pédo-psychiatre sont requis.

Les modalités de l’évaluation peuvent être variables selon l’organisation locale (accès facile ou non à une consultation de génétique clinique et/ou de neuropédiatrie). Le médecin traitant (ou le pédiatre) doit être un interlocuteur privilégié, capable d’orienter les familles vers les consultations spécialisées.

 

En savoir plus :


La démarche diagnostique étiologique selon l'expertise collective INSERM

 

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